Rixathon 100 mg – prospect, indicatii si atentionari

DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Rixathon 100 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Rixathon 500 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă

MODUL ŞI CALEA DE ADMINISTRARE
Pentru administrare intravenoasă, după diluare.
A se citi prospectul înainte de utilizare.

COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Rixathon 100 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Fiecare flacon de 10 ml conţine rituximab 100 mg.
Rixathon 500 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă
Fiecare flacon de 50 ml conţine rituximab 500 mg.
Rituximab este un anticorp monoclonal himeric uman/şoarece, produs prin inginerie genetică ce reprezintă o imunoglobulină glicozilată, cu regiuni constante de IgG1 uman şi cu secvenţe regionale variabile de lanţuri murine uşoare şi grele. Anticorpul este produs în cultură de suspensie de celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc) şi purificat prin cromatografie de afinitate şi schimb de ioni, incluzând procedee specifice de inactivare virală şi îndepărtare.

Excipient cu efect cunoscut
Acest medicament conține până la 23,06 mmol (sau 530,1 mg) sodiu pe doză.

FORMA FARMACEUTICĂ
– Concentrat pentru soluţie perfuzabilă.
– Lichid limpede, incolor până la ușor gălbui.

DATE CLINICE
Indicaţii terapeutice
Rixathon este utilizat la adulţi pentru următoarele indicaţii:
Limfom non-Hodgkin (LNH)
Rixathon este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu limfom folicular stadiul III-IV, netrataţi anterior, în asociere cu chimioterapie.

Terapia de întreţinere cu Rixathon este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu limfom folicular, care au răspuns la terapia de inducţie.

Monoterapia cu Rixathon este indicată pentru tratamentul pacienţilor cu limfom folicular stadiul IIIIV, chimiorezistent sau care a recidivat de două sau mai multe ori după chimioterapie.

Rixathon este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu limfom non-Hodgkin difuz cu celulă mare B, cu marker CD20 pozitiv, în asociere cu chimioterapie CHOP (ciclofosfamidă, doxorubicină,
vincristină, prednisolon).

Leucemie limfocitară cronică (LLC)
Rixathon în asociere cu chimioterapie este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu leucemie limfocitară cronică netratată anterior şi cea cu recăderi/refractară. Sunt disponibile numai date limitate de eficacitate şi siguranţă pentru pacienţii trataţi anterior cu anticorpi monoclonali inclusiv rituximab sau pacienţii refractari la tratament anterior cu rituximab plus chimioterapie.
Poliartrită reumatoidă
Rixathon în asociere cu metotrexat este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu poliartrită reumatoidă activă, severă, care au avut un răspuns inadecvat sau intoleranţă la alte antireumatice care modifică boala (DMARD) incluzând unul sau mai multe tratamente cu inhibitori ai factorului de necroză tumorală (TNF).
S-a demonstrat că rituximabul reduce rata de progresie a afectării articulare, determinată prin metode radiologice, şi îmbunătăţeşte funcţia fizică, atunci când se administrează în asociere cu metotrexat.

Granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică
Rixathon, administrat în asociere cu glococorticoizi, este indicat pentru inducerea remisiunii la pacienţii adulţi cu granulomatoză cu poliangeită (Wegener) (GPA) activă, severă şi poliangeită
microscopică (MPA).

Rixathon – Doze şi mod de administrare

Rixathon trebuie administrat sub supravegherea atentă a unui profesionist experimentat din domeniul sănătăţii şi într-un spaţiu unde sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare.

Premedicaţia constând dintr-un antipiretic şi un antihistaminic, de exemplu paracetamol şi difenhidramină, trebuie întotdeauna administrată înaintea fiecărei perfuzii de Rixathon.

La pacienţii cu limfomul non-Hodgkin şi leucemie limfocitară cronică, premedicaţia cu glucocorticoizi trebuie luată în considerare dacă Rixathon nu este administrat în asociere cu chimioterapie care conţine glucocorticoizi.
La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, premedicaţia cu 100 mg metilprednisolon intravenos trebuie finalizată cu 30 minute înainte de administrarea perfuziei cu Rixathon, pentru a reduce incidenţa şi severitatea reacţiilor cauzate de perfuzie (IRR).

La pacienţii cu granulomatoză cu poliangeită (Wegener) sau poliangeită microscopică (MPA), înainte de administrarea primei perfuzii de Rixathon se recomandă tratament cu metilpredninsolon administrat intravenos timp de 1 până la 3 zile în doză de 1000 mg pe zi (ultima doză de metilpredninsolon poate fi administrată în aceeaşi zi cu prima perfuzie de Rixathon). Acest tratament trebuie continuat cu predninsolon administrat oral 1 mg/kg/zi (fără a depăşi 80 mg/zi şi scăzut treptat cât mai rapid posibil pe baza necesităţii clinice), în timpul şi după tratamentul cu Rixathon.

Doze
Este important să se verifice etichetele medicamentelor pentru a fi sigur că se administrează pacientului forma farmaceutică corespunzătoare, aşa cum a fost prescrisă.

Limfom non-Hodgkin
Limfom folicular non-Hodgkin

Terapie asociată
Doza recomandată de Rixathon în asociere cu chimioterapie pentru tratamentul de inducţie la pacienţii netrataţi anterior sau pacienţi cu limfom folicular refractar/recidivat este: 375 mg/m2 suprafaţă corporală pe ciclu, pentru 8 cicluri.
Rixathon trebuie administrat în ziua 1 a fiecărui ciclu de chimioterapie, după administrarea intravenoasă a componentei glucocorticoide a chimioterapiei, dacă este cazul.

Terapie de întreţinere
• Limfom folicular netratat anterior
Doza recomandată de Rixathon utilizată ca tratament de întreţinere pentru pacienţii cu limfom folicular netratat anterior care au răspuns la tratamentul de inducţie este: 375 mg/m2 suprafaţă
corporală o dată la 2 luni (începând la 2 luni după ultima doză a tratamentului de inducţie) până la progresia bolii sau pentru o perioadă de maximum doi ani.

• Limfom folicular refractar/recidivat
Doza recomandată de Rixathon utilizată ca tratament de întreţinere pentru pacienţii cu limfom folicular refractar/recidivat care au răspuns la tratamentul de inducţie este: 375 mg/m2 suprafaţă
corporală o dată la 3 luni (începând la 3 luni după ultima doză a tratamentului de inducţie) până la progresia bolii sau pentru o perioadă de maximum doi ani.

Monoterapie
• Limfom folicular refractar/recidivat
Doza recomandată de Rixathon în monoterapie utilizată ca tratament de inducţie pentru pacienţii adulţi cu limfom folicular stadiul III–IV, chimiorezistent sau care a recidivat de două sau mai multe ori după chimioterapie este: 375 mg/m2 suprafaţă corporală, administrată în perfuzie intravenoasă, o dată pe săptămână, timp de patru săptămâni.

Pentru repetarea tratamentului cu Rixathon în monoterapie pentru pacienţii care au răspuns la tratamentul anterior cu rituximab în monoterapie pentru limfomul folicular refractar/recidivat, doza recomandată este: 375 mg/m2 suprafaţă corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, o dată pe săptămână, timp de patru săptămâni .

Limfom non-Hodgkin difuz, cu celulă mare B
Rixathon trebuie utilizat în asociere cu chimioterapia CHOP. Doza recomandată este de 375 mg/m2 suprafaţă corporală, administrată în ziua 1 a fiecărui ciclu de chimioterapie pentru 8 cicluri, după administrarea perfuziei intravenoase a componentei glucocorticoide a CHOP. Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea rituximabului în asociere cu alte tipuri de chimioterapie în limfomul non-Hodgkin difuz, cu celulă mare B.

Ajustarea dozei în timpul tratamentului
Nu sunt recomandate reduceri ale dozei de Rixathon. Atunci când Rixathon se administrează în asociere cu chimioterapie, trebuie aplicată schema standard de reduceri a dozei pentru medicamentele chimioterapice.

Leucemie limfocitară cronică
Pentru reducerea riscului sindromului de liză tumorală la pacienţii cu LLC, este recomandată profilaxia cu hidratare corespunzătoare şi administrarea de uricostatice începând cu 48 de ore înainte de iniţierea tratamentului. Pentru pacienţii cu LLC, având numărul de limfocite > 25 × 109 /l, este recomandat să se administreze 100 mg prednison/prednisolon intravenos puţin înaintea perfuziei cu Rixathon pentru a scădea rata şi severitatea reacţiilor acute datorate perfuziei şi/sau sindromului de eliberare de citokine.

Doza recomandată de Rixathon în asociere cu chimioterapie pentru pacienţi netrataţi anterior şi cei cu recăderi/refractari la tratament este de 375 mg/m2 suprafaţă corporală administrată în ziua 0 a primuluiciclu de tratament urmată de o doză de 500 mg/m2 suprafaţă corporală administrată în ziua 1 a fiecărui ciclu ulterior, pentru 6 cicluri în total. Chimioterapia trebuie administrată după perfuzia cu Rixathon.

Poliartrită reumatoidă
Pacienţii trataţi cu Rixathon trebuie să primească un card de atenţionare a pacientului la fiecare perfuzie.
O serie de tratament cu Rixathon constă în două perfuzii intravenoase de 1000 mg. Doza recomandată de Rixathon este de 1000 mg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de a doua perfuzie intravenoasă de 1000 mg, după două săptămâni.

La 24 de săptămâni de la seria de tratament anterioară trebuie evaluat necesarul unor serii ulterioare.

Repetarea tratamentului trebuie efectuată la acel moment dacă activitatea reziduală a bolii persistă, altfel repetarea tratamentului trebuie întârziată până când reapare activitatea bolii.
Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obţinut, în general, în decurs de 16 până la 24 săptămâni de la cura iniţială de tratament. Continuarea tratamentului trebuie reconsiderată cu grijă la pacienţii care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic în această perioadă.

Granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică
Pacienţii trataţi cu Rixathon trebuie să primească cardul de atenţionare al pacientului la fiecare
perfuzie.

Doza recomandată de Rixathon pentru inducerea tratamentului de remisiune a granulomatozei cu poliangeită şi al poliangeitei microscopice este de 375 mg/m2 suprafaţă corporală, administrată sub
formă de perfuzie intravenoasă o dată pe săptămână, timp de 4 săptămâni (în total patru perfuzii).
La pacienţii cu granulomatoză cu poliangeită sau poliangeită microscopică se recomandă profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis jiroveci (PCP) în timpul şi după tratamentul cu Rixathon, după cum este cazul.

Grupe speciale de pacienţi
Copii şi adolescenţi
Siguranţa şi eficacitatea rituximabului la copiii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date
disponibile.

Pacienţi vârstnici
Nu este necesară vreo ajustare a dozei la pacienţii vârstnici (vârsta > 65 ani).
Mod de administrare
Rixathon este destinat administrării intravenoase. Soluţia preparată de Rixathon trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă pe o linie venoasă specifică. Nu trebuie administrată intravenos rapid sau în bolus.
Pacienţii vor fi monitorizaţi cu atenţie pentru a se depista instalarea sindromului de eliberare de citokine . În cazul pacienţilor care prezintă manifestări ale unor reacţii severe, în special dispnee severă, bronhospasm sau hipoxie, perfuzia trebuie întreruptă imediat. Pacienţii cu limfom non-Hodgkin trebuie apoi evaluaţi pentru depistarea dovezilor de sindrom de liză tumorală, incluzând teste de laborator adecvate şi radiografii toracice pentru a se verifica existenţa unei infiltrări pulmonare. În cazul tuturor pacienţilor, perfuzia nu va fi reluată până la remisiunea completă a tuturor simptomelor şi normalizarea valorilor testelor de laborator şi rezultatelor radiografiei. În această etapă, perfuzia poate fi reluată cu cel mult jumătate din viteza anterioară. În cazul în care se manifestă aceleaşi reacţii adverse grave, se va lua în considerare întreruperea tratamentului, pe baza evaluării
individuale.

Reacţiile uşoare şi moderate la perfuzie (IRR) răspund, în general, la reducerea vitezei de perfuzie. Viteza de perfuzie poate fi crescută după ameliorarea simptomelor.
Prima perfuzie
Viteza de perfuzie iniţială recomandată este de 50 mg/oră; după primele 30 minute, aceasta poate fi crescută treptat cu câte 50 mg/oră, la intervale de 30 minute, până la maximum 400 mg/oră.

Perfuziile ulterioare
Toate indicațiile
Dozele ulterioare de Rixathon pot fi perfuzate iniţial cu o viteză de 100 mg/oră şi crescute apoi cu câte 100 mg/oră, la intervale de 30 minute, până la maximum 400 mg/oră.

Doar poliartrită reumatoidă
Schemă de perfuzare alternativă, ulterioară, mai rapidă:
Dacă pacienţii nu au avut o reacţie gravă datorată perfuziei cu prima pefuzie sau următoarele perfuzii la o doză de 1000 mg Rixathon administrate conform schemei standard de perfuzare, poate fi administrată o perfuzie mai rapidă pentru a doua pefuzie sau următoarele perfuzii folosind aceeaşi concentraţie ca în perfuziile anterioare (4 mg/ml la un volum de 250 ml). Începeţi cu o rată de 250 mg/oră în primele 30 minute şi apoi 600 mg/oră în următoarele 90 minute. Dacă este tolerată o perfuzare mai rapidă, această schemă de perfuzare poate fi utilizată la administrarea perfuziilor ulterioare.

Pacienţilor care suferă de boli cardiovasculare semnificative din punct de vedere clinic, inclusiv aritmii sau care au avut reacţii anterioare grave datorate perfuziei la orice terapie biologică prealabilă sau la rituximab, nu trebuie să li se administreze perfuzia mai rapidă.

Contraindicaţii Rixathon

Contraindicaţii pentru utilizarea în limfomul non-Hodgkin şi leucemia limfocitară cronică
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la proteinele murine, sau la oricare dintre excipienţi.
Infecţii severe, active).
Pacienţi cu statusul imunitar sever afectat.

Contraindicaţii pentru utilizarea în poliartrita reumatoidă, granulomatoza cu poliangeită şi poliangeita microscopică
Hipersensibilitate la substanţa activă sau la proteinele murine, sau la oricare dintre excipienţi.
Infecţii severe, active.

Pacienţi cu statusul imunitar sever afectat.
Insuficienţă cardiacă severă (clasa IV New York Heart Association) sau boală cardiacă necontrolată, severă .

Rixathon – Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În scopul îmbunătăţirii trasabilităţii medicamentelor biologice, denumirea comercială a medicamentului administrat trebuie să fie înregistrată în mod clar în fişa pacientului.

Leucoencefalopatie multifocală progresivă
Toţi pacienţii trataţi cu Rixathon pentru poliartrită reumatoidă, granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microspcopică trebuie să primească un card de atenţionare a pacientului la fiecare perfuzie.

Cardul de atenţionare conţine informaţii importante de siguranţă pentru pacienţi privind riscul potenţial crescut de infecţii, inclusiv leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP).

Au fost raportate cazuri foarte rare de LPM letală ca urmare a utilizării rituximabului. Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi la intervale regulate pentru orice simptom neurologic nou sau agravat sau semne care pot fi sugestive pentru LMP. Dacă este suspectată o LMP, doza ulterioară nu trebuie administrată până când LMP este exclusă. Medicul trebuie să evalueze pacientul pentru a determina dacă simptomele sunt sugestive pentru disfuncţia neurologică şi dacă sunt, trebuie văzut dacă aceste simptome sunt posibil sugestive pentru LMP. Efectuarea unui consult de către un neurolog trebuie considerată ca fiind indicată clinic.

Dacă există orice îndoială, trebuie luate în considerare noi evaluări, inclusiv investigare RMN preferabil cu contrast, testarea lichidului cefalorahidian (LCR) pentru ADN-ul virusului JC şi evaluări neurologice repetate.

Medicul trebuie să fie atent în special la simptomele sugestive pentru LMP pe care pacientul ar putea să nu le observe (de exemplu simptome cognitive, neurologice sau psihice). Pacienţii trebuie, de asemenea, sfătuiţi să îşi informeze despre tratamentul lor partenerii sau persoanele care îi îngrijesc, întrucât aceştia pot observa simptome de care pacientul nu este conştient.

Dacă un pacient manifestă LMP, tratamentul cu Rixathon trebuie întrerupt permanent.
După reechilibrarea imunitară la pacienţii imunocompromişi cu LMP, a fost observată o stabilizare sau îmbunătăţirea stării pacienţilor. Rămâne necunoscut dacă descoperirea precoce a LMP sau
suspendarea terapiei de rituximab poate duce la stabilizare similară sau rezultat îmbunătăţit.

Limfom non-Hodgkin şi leucemie limfocitară cronică
Reacţii cauzate de perfuzie
Tratamentul cu rituximab este asociat cu apariţia de reacţii legate de administrare/perfuzie care pot fi legate de eliberarea de citokine şi/sau alţi mediatori chimici. Este posibil ca sindromul de eliberare de citokine să nu poată fi deosebit din punct de vedere clinic de reacţiile de hipersensibilitate acută.

Acest grup de reacţii care include sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală şi reacţii anafilactice şi de hipersensibilitate, este descris mai jos.
În perioada ulterioară punerii pe piaţă a formei farmaceutice cu administrare intravenoasă a rituximabului, au fost raportate reacţii severe legate de perfuzie cu evoluţie letală, cu un interval de debut variind de la 30 minute la 2 ore de la începerea primei perfuzii intravenoase de rituximab. Ele au fost caracterizate de evenimente pulmonare şi în unele cazuri, au inclus liză tumorală rapidă şi caracteristici ale sindromului de liză tumorală, la care se adaugă febră, frisoane, rigiditate, hipotensiune arterială, urticarie, angioedem şi alte simptome (vezi pct. 4.8).

Sindromul sever de eliberare de citokine se caracterizează prin dispnee marcată, adesea însoţită de bronhospasm şi hipoxie la care se adaugă febră, frisoane, rigiditate, urticarie şi angioedem. Acest sindrom poate fi asociat cu unele caracteristici ale sindromului de liză tumorală ca de exemplu hiperuricemie, hiperkaliemie, hipocalcemie, hiperfosfatemie, insuficienţă renală acută, creşterea lactat dehidrogenazei (LDH) şi poate fi asociat cu insuficienţă respiratorie acută şi deces. Insuficienţa respiratorie acută poate fi însoţită de evenimente precum infiltraţia interstiţială pulmonară sau edem, vizibile la radiografia toracică. Acest sindrom se manifestă adesea în interval de una sau două ore de la începerea primei perfuzii.

Pacienţii cu insuficienţă respiratorie în antecedente sau cei cu infiltraţie tumorală pulmonară pot prezenta un risc crescut şi trebuie trataţi cu o atenţie deosebită. În cazul pacienţilor care dezvoltă un sindrom sever de eliberare de citokine, se va întrerupe imediat perfuzia şi se va administra un tratament simptomatic intensiv. Dat fiind faptul că ameliorarea iniţială a simptomelor clinice poate fi urmată de o deteriorare, pacienţii trebuie atent monitorizaţi până când sindromul de liză tumorală şi infiltrarea pulmonară se vor stabiliza sau vor dispărea. Tratamentul ulterior al pacienţilor după remisiunea completă a semnelor şi simptomelor a avut rareori ca rezultat repetarea sindromului sever de eliberare de citokine.

Pacienţii cu o încărcătură tumorală mare sau cu un număr mare de celule maligne circulante (≥ 25 x 109 /l), cum sunt pacienţii cu LLC, care în mod special prezintă un risc mai mare de manifestare a unui sindrom sever de eliberare de citokine, trebuie să fie trataţi cu maximă prudenţă. Aceşti pacienţi trebuie să fie monitorizaţi foarte atent pe tot parcursul primei perfuzii. La aceşti pacienţi se va avea în vedere utilizarea unei viteze reduse a perfuziei la prima administrare sau o împărţire a dozei pe durata a două zile în timpul primului ciclu şi pentru orice cicluri ulterioare dacă numărul de limfocite este încă > 25 x 109 /l.

La 77 % dintre pacienţii trataţi cu rituximab au fost observate reacţii adverse legate de administrarea perfuziei de toate tipurile (inclusiv sindromul de eliberare de citokine însoţit de hipotensiune arterială şi bronhospasm la 10 % dintre pacienţi) vezi pct. 4.8. Aceste simptome sunt în general reversibile ca urmare a întreruperii perfuziei cu rituximab şi administrării unui antipiretic, a unui antihistaminic şi ocazional, a oxigenului, a unei soluţii saline administrate intravenos sau a unor bronhodilatatoare şi glucocorticoizi, dacă este necesar. Pentru reacţiile severe se vor consulta datele de mai sus referitoare la sindromul de eliberare de citokine.

Au fost raportate reacţii anafilactice şi alte reacţii de hipersensibilitate, ca urmare a administrării intravenoase de proteine. Spre deosebire de sindromul de eliberare de citokine, reacţiile de hipersensibilitate apar, de obicei, la câteva minute de la debutul perfuziei. Medicaţia pentru tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate, de exemplu, epinefrină (adrenalină), antihistaminice şi glucocorticoizi, trebuie să se afle la îndemâna medicului pentru a fi utilizată imediat în cazul apariţiei unei reacţii alergice în timpul administrării rituximabului.

Manifestările clinice ale anafilaxiei pot fi similare celor ale sindromului de eliberare de citokine (descris mai sus). Reacţiile atribuite hipersensibilităţii au fost constatate mai rar decât cele atribuite eliberării de citokine.

Reacţii suplimentare raportate în unele cazuri au fost infarct miocardic, fibrilaţie atrială, edem pulmonar şi trombocitopenie acută reversibilă.

Întrucât în decursul administrării rituximabului poate să apară hipotensiune arterială, se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu medicamentul antihipertensiv cu 12 ore înainte de începerea administrării Rixathon.

Tulburări cardiace
La pacienţii trataţi cu rituximab au fost semnalate episoade de angină pectorală, aritmii cardiace cum sunt flutterul atrial şi fibrilaţia atrială, insuficienţă cardiacă şi/sau infarct miocardic. De aceea, pacienţii cu antecedente de boli cardiace şi/sau chimioterapie cardiotoxică trebuie atent monitorizaţi.

Toxicitate hematologică
Deşi rituximabul în monoterapie nu are potenţial mielosupresiv, se va acorda o atenţie deosebită atunci când se preconizează administrarea tratamentului unor pacienţi la care numărul neutrofilelor este < 1,5 × 109 /l şi/sau numărul trombo la această categorie de pacienţi este limitată. Rituximab a fost utilizat pentru tratamentul a 21 pacienţi
care au fost supuşi transplantului autolog de măduvă osoasă şi la alte grupuri de risc cu funcţie medulară presupus redusă, fără a se constata mielotoxicitate.
În timpul terapiei cu Rixathon trebuie să se monitorizeze regulat hemograma completă, inclusiv
verificarea numărului neutrofilelor şi trombocitelor.

Infecţii
În timpul tratamentului cu rituximab se pot produce infecţii serioase, inclusiv letale (vezi pct. 4.8).
Rixathon nu trebuie administrat la pacienţii cu o infecţie activă, severă (de exemplu tuberculoză, sepsis şi infecţii oportuniste, vezi pct. 4.3).

Medicii trebuie să fie precauţi la iniţierea tratamentului cu Rixathon la pacienţii cu antecedente de infecţii cronice sau recurente sau cu afecţiuni asociate care pot predispune ulterior pacienţii la infecţii grave (vezi pct. 4.8).

La subiecţii aflaţi în tratament cu rituximab, s-au raportat cazuri de reactivare a hepatitei B, inclusiv hepatită fulminantă finalizată cu deces. Totodată, majoritatea subiecţilor erau expuşi şi la chimioterapie citotoxică. Informaţii limitate provenite dintr-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu LLC refractară/cu recăderi sugerează că tratamentul cu rituximab poate avea drept efect şi înrăutăţirea rezultatului infecţiilor primare cu virusul hepatitei B. Înainte de iniţierea tratamentului cu medicamentul Rixathon, toţi pacienţii trebuie supuşi testelor de depistare a virusului hepatitei B (VHB), dintre care cel puţin statusul AgHBs şi statusul Ac anti-HBc. Acestea se pot completa cu teste corespunzătoare altor markeri conform ghidurilor locale. Pacienţii cu forma activă a hepatitei B nu trebuie trataţi cu medicamentul Rixathon. Pacienţii la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (AgHBs sau Ac anti-HBc) trebuie consultaţi de către specialişti în boli hepatice înainte de a începe tratamentul şi trebuie să fie monitorizaţi şi controlaţi conform standardelor medicale locale pentru a preveni reactivarea hepatitei B.

Au fost raportate cazuri foarte rare de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) în timpul utilizării după punerea pe piaţă a rituximabului în LNH şi LLC (vezi pct. 4.8). Majoritatea pacienţilor au primit rituximab în asociere cu chimioterapie sau ca parte a unui transplant hematopoietic de celule stem.

Imunizări
Siguranţa imunizării cu vaccinuri virale vii atenuate după tratamentul cu rituximab nu a fost studiată pentru pacienţii cu LNH şi LLC, de aceea vaccinurile virale vii nu sunt recomandate. Pacienţii trataţi cu Rixathon pot primi vaccinuri inactivate. Totuşi, cu vaccinurile inactivate, ratele de răspuns pot fi scăzute. Într-un studiu nerandomizat, pacienţii cu LNH cu grad scăzut cu recădere care au primit rituximab în monoterapie când au fost comparaţi cu grupurile de control cu voluntari sănătoşi netrataţi, au avut o rată de răspuns mai scăzută la vaccinarea rapel antitetanic (16 % vs. 81 %) şi la neoantigenul Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4 % vs. 76 % la o determinare de > 2 ori mai mare a titrului de anticorpi). Pentru pacienţii cu LLC sunt presupuse rezultate similare luând în considerare asemănările dintre cele două afecţiuni, dar aceasta nu a fost investigată în studii clinice.

Media titrurilor de anticorpi împotriva unui grup de antigene (Streptococcus pneumoniae, virus gripal A, parotidită epidemică, rubeolă, varicelă) înainte de tratament s-a menţinut pentru o perioadă de cel puţin 6 luni după tratamentul cu rituximab.

Afecţiuni cutanate
Au fost raportate afecţiuni cutanate severe, cum sunt necroliza epidermică toxică (sindromul Lyell) şi
sindromul Stevens-Johnson, unele cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). În cazul în care apare un astfel de
eveniment, suspectat a fi asociat cu administrarea rituximabului, tratamentul trebuie întrerupt
permanent.

Poliartrită reumatoidă, granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică
Populaţia cu poliartrită reumatoidă care nu a fost tratată cu metotrexat (MTX).
La pacienţii care nu au fost trataţi cu MTX nu este recomandată administrarea de rituximab deoarece nu a fost stabilită o relaţie beneficiu-risc favorabilă.

Reacţii cauzate de perfuzie
Tratamentul cu rituximab este asociat cu reacţii cauzate de perfuzie (IRR), ce pot fi asociate cu eliberarea de citokine şi/sau alţi mediatori chimici. Premedicaţia constând dintr-un medicament analgezic/antipiretic şi un medicament antihistaminic trebuie întotdeauna administrată înaintea fiecărei perfuzii de Rixathon. În poliartrita reumatoidă, premedicaţia cu glucocorticoizi trebuie, de asemenea, administrată înaintea fiecărei perfuzii de Rixathon pentru a reduce frecvenţa şi severitatea IRR.

După punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate la pacienţi cu poliartrită reumatoidă, IRR severe, finalizate cu deces. În poliartrita reumatoidă, majoritatea evenimentelor cauzate de perfuzie raportate în studiile clinice au fost de severitate uşoară până la moderată. Cele mai frecvente simptome au fost reacţiile alergice cum ar fi cefalee, prurit, iritaţie faringiană, hiperemie facială, erupţie cutanată, urticarie, hipertensiune şi pirexie. În general, proporţia pacienţilor care au prezentat orice reacţie determinată de perfuzie a fost mai mare după prima perfuzie decât după următoarea perfuzie a oricărei serii de tratament. Incidenţa IRR a scăzut cu următoarele serii de tratament (vezi pct. 4.8).

Reacţiile raportate au fost, de obicei, reversibile la reducerea vitezei de perfuzare sau a întreruperii perfuziei de rituximab şi administrarea unui antipiretic, a unui antihistaminic şi ocazional, a oxigenului, a unei soluţii saline administrată intravenos sau a unor bronhodilatatoare şi glucocorticoizi, dacă este necesar.

Pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente şi cei care au prezentat anterior reacţii adverse cardiopulmonare trebuie atent monitorizaţi. În funcţie de severitatea IRR şi de măsurile ce trebuie luate, tratamentul cu Rixathon trebuie întrerupt temporar sau permanent. În cele mai multe cazuri, perfuzia poate fi reluată cu o viteză redusă cu 50 % (de exemplu, de la 100 mg/oră la 50 mg/oră), după remiterea completă a simptomelor.

Medicaţia pentru tratamentul reacţiilor de hipersensibilitate, de exemplu, epinefrină (adrenalină), antihistaminice şi glucocorticoizi, trebuie să fie la îndemâna medicului pentru a fi utilizată imediat în cazul unor asemenea manifestări, în timpul administrării Rixathon.

Nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării rituximabului la pacienţii cu insuficienţă cardiacă moderată (NYHA, clasa III) sau boală cardiovasculară necontrolată, severă. La pacienţii trataţi cu rituximab s-a observat că afecţiunile cardiace ischemice preexistente devin simptomatice, cum ar fi angina pectorală şi, de asemenea, s-au observat fibrilaţie atrială şi flutter. Ca urmare, la pacienţii cu antecedente cardiace cunoscute şi la cei care au prezentat anterior reacţii adverse cardiopulmonare, riscul complicaţiilor cardiovasculare ca urmare a reacţiilor cauzate de perfuzie trebuie luat în considerare înaintea iniţierii tratamentului cu Rixathon şi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul administrării. Deoarece hipotensiunea poate apărea în timpul perfuziei cu rituximab, trebuie luată în considerare întreruperea administrării medicamentelor antihipertensive cu 12 ore înaintea perfuziei cu Rixathon.

IRR la pacienţii cu granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică au fost similare cu cele observate în studiile clinice la pacienţii cu poliartrită reumatoidă (vezi pct. 4.8).

Tulburări cardiace
La pacienţii trataţi cu rituximab au fost semnalate episoade de angină pectorală, aritmii cardiace cum sunt flutterul atrial şi fibrilaţia atrială, insuficienţă cardiacă şi/sau infarct miocardic. De aceea, pacienţii cu antecedente de boli cardiace trebuie atent monitorizaţi (vezi Reacţii cauzate de perfuzie, de mai sus).

Infecţii
Pe baza mecanismului de acţiune al rituximabului şi cunoscând faptul că celulele B joacă un rol
important în menţinerea unui răspuns imun normal, pacienţii prezintă un risc crescut de infecţii după tratamentul cu rituximab (vezi pct. 5.1). În timpul tratamentului cu rituximab pot apărea infecţii grave, inclusiv letale (vezi pct. 4.8). Rixathon nu se administrează la pacienţii cu infecţii severe, active (de exemplu tuberculoză, infecţii oportuniste şi sepsis, vezi pct. 4.3) sau la pacienţii sever imunocompromişi (de exemplu, în cazurile în care valorile CD4 sau CD8 sunt foarte scăzute).

Medicii trebuie să fie precauţi la iniţierea tratamentului cu rituximab la pacienţii cu antecedente de infecţii cronice sau recurente sau cu afecţiuni asociate care pot predispune ulterior pacienţii la infecţii grave, de exemplu, hipogamaglobulinemia (vezi pct. 4.8). Se recomandă determinarea valorilor imunoglobulinelor înaintea iniţierii tratamentului cu Rixathon.

Pacienţii care raportează semne şi simptome de infecţie după terapia cu Rixathon trebuie evaluaţi cu promptitudine şi trataţi corespunzător. Înaintea administrării unei cure ulterioare de Rixathon, pacienţii trebuie reevaluaţi pentru identificarea oricărui risc potenţial de infecţii.

Au fost raportate cazuri foarte rare de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) letală ca urmare a utilizării rituximabului pentru tratamentul poliartritei reumatoide şi afecţiunilor autoimune, incluzând lupusul eritematos sistemic (LES) şi vasculita.

Infecţii cu hepatita B
La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, granulomatoză cu poliangeită şi poliangeită microscopică cărora li se administrează rituximab au fost raportate cazuri de reactivare a hepatitei B, incluzând cazuri cu rezultat letal.

Înainte de iniţierea tratamentului cu medicamentul Rixathon, toţi pacienţii trebuie supuşi testelor de depistare a virusului hepatitei B (VHB), dintre care cel puţin statusul AgHBs şi statusul Ac anti-HBc.
Acestea se pot completa cu teste corespunzătoare altor markeri conform ghidurilor locale. Pacienţii cu forma activă a hepatitei B nu trebuie trataţi cu rituximab. Pacienţii la care s-a depistat serologie pozitivă a hepatitei B (AgHBs sau Ac anti-HBc) trebuie consultaţi de către specialişti în boli hepatice înainte de a începe tratamentul şi trebuie să fie monitorizaţi şi controlaţi conform standardelor medicale locale pentru a preveni reactivarea hepatitei B.

Neutropenie cu debut întârziat
Înaintea fiecărei serii de tratament cu Rixathon, în mod regulat până la 6 luni după întreruperea tratamentului şi la apariţia semnelor sau simptomelor de infecţie, trebuie măsurate valorile
neutrofilelor din sânge (vezi pct. 4.8).

Afecţiuni cutanate
Au fost raportate afecţiuni cutanate severe, cum sunt necroliza epidermică toxică şi sindromul Stevens-Johnson, unele cu evoluţie letală (vezi pct. 4.8). În cazul în care apare un astfel de eveniment, suspectat a fi asociat cu administrarea Rixathon, tratamentul trebuie întrerupt permanent.

Imunizare
Înainte de tratamentul cu Rixathon, medicii trebuie să reevalueze statusul vaccinării pacienţilor şi să urmeze ghidurile curente de imunizare. Vaccinarea trebuie încheiată cu cel puţin 4 săptămâni înainte de prima administrare de Rixathon.

Siguranţa imunizării cu vaccinuri virale vii atenuate după tratamentul cu rituximab nu a fost studiată.
De aceea, vaccinarea cu vaccinuri virale vii atenuate nu este recomandată în timpul terapiei cu Rixathon sau în timpul depleţiei de celule B periferice.

Pacienţii trataţi cu Rixathon pot primi vaccinuri inactive. Totuşi, ratele de răspuns cu vaccinuri inactive pot fi scăzute. Într-un studiu clinic randomizat, pacienţii cu poliartrită reumatoidă trataţi cu rituximab şi metotrexat au avut rate de răspuns comparabile la rapelul antitetanic (39 % vs. 42 %), rate scăzute la vaccinul pneumococic polizaharidic (43 % vs. 82 % la cel puţin 2 serotipuri de anticorpi pneumococici) şi neoantigenul KLH (47 % vs. 93 %), administrate la 6 luni după tratamentul cu rituximab, comparativ cu pacienţii care au primit numai metotrexat. Dacă sunt necesare vaccinuri inactive în timpul terapiei cu rituximab, acestea trebuie finalizate cu cel puţin 4 săptămâni înainte de începerea următoarei cure de rituximab.

În experienţa globală de tratament repetat cu rituximab pe durata unui an în poliartrita reumatoidă, proporţiile de pacienţi cu titruri pozitive de anticorpi împotriva S. pneumoniae, gripei, rubeolei, varicelei şi tetanosului toxoid au fost în general similare cu proporţiile la momentul iniţial.

Utilizarea concomitentă/secvenţială a altor DMARD în poliartrita reumatoidă

Utilizarea concomitentă de Rixathon şi medicaţii antireumatice, altele decât cele specificate în indicaţiile şi dozele pentru poliartrita reumatoidă, nu este recomandată.

Nu există date suficiente din studiile clinice pentru o evaluare completă a siguranţei utilizării secvenţiale a altor DMARD (inclusiv inhibitori TNF) după terapia cu rituximab (vezi pct. 4.5).

Datele disponibile indică faptul că rata infecţiilor relevante clinic este neschimbată când aceste terapii sunt utilizate la pacienţii trataţi anterior cu rituximab, totuşi pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea semnelor de infecţie, dacă se administrează agenţi biologici şi/sau DMARD după terapia cu rituximab.

Malignitate
Medicamentele imunomodulatoare pot creşte riscul de malignitate. Pe baza experienţei limitate cu rituximab în poliartrita reumatoidă (vezi pct. 4.8), datele actuale nu par să sugereze un risc crescut de malignitate. Cu toate acestea, în acest moment nu poate fi exclus riscul dezvoltării tumorilor solide.

Sodiu
Acest medicament conține până la 23,06 mmol (sau 530,1 mg) sodiu pe doză. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienții ce urmează o dietă cu restricție de sodiu.

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

În prezent, există date limitate referitoare la posibile interacţiuni ale rituximabului cu alte medicamente.

La pacienţii cu LLC, administrarea concomitentă cu rituximab nu pare a avea efect asupra farmacocineticii fludarabinei sau ciclofosfamidei. În plus, nu a existat niciun efect aparent al
fludarabinei şi ciclofosfamidei asupra farmacocineticii rituximabului.

Administrarea concomitentă cu metotrexat nu are efect asupra farmacocineticii rituximabului la pacienţii cu poliartrită reumatoidă.
Pacienţii cu titruri de anticorpi umani anti-şoarece sau anticorpi umani antihimer (HAMA/HACA) pot dezvolta reacţii alergice sau de hipersensibilitate atunci când li se administrează alţi anticorpi monoclonali pentru diagnostic sau tratament.

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, 283 pacienţi au primit ulterior terapie cu un DMARD biologic după terapia cu rituximab. La aceşti pacienţi rata infecţiilor clinic relevante în timpul terapiei cu rituximab a fost de 6,01 din 100 pacienţi pe an, comparativ cu 4,97 din 100 pacienţi pe an după terapia cu un DMARD biologic.

Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/contracepţia la femei
Datorită timpului mare de retenţie a rituximab la pacienţii cu depleţie a celulelor B, femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de 12 luni după tratamentul cu Rixathon.

Sarcina
Este cunoscut faptul că imunoglobulinele IgG traversează bariera feto-placentară.
Numărul de celule B la nou-născuţii umani, după expunerea maternă la rituximab, nu a fost analizat în studiile clinice. Deşi nu există date adecvate şi bine controlate din studii la femei gravide, totuşi, au fost raportate depleţia tranzitorie a celulelor B şi limfocitopenie la unii sugari ai căror mame au fost expuse la rituximab în timpul sarcinii. Efecte similare au fost observate în studiile la animale. Din aceste motive, Rixathon nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiile posibile justifică riscul potenţial.

Alăptarea
Nu se cunoaşte dacă rituximab este excretat în laptele matern. Totuşi, dat fiind faptul că IgG matern se excretează în lapte şi rituximab a fost detectat în laptele maimuţelor care alăptează, femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Rixathon şi timp de 12 luni după încheierea tratamentului cu Rixathon.

Fertilitatea
Studiile la animale nu au relevat efecte negative ale rituximab asupra organelor de reproducere.

Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje
Rituximab poate avea influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
După administrarea rituximabului pot apărea ameţeli.

Rituximab – Reacţii adverse

Experienţa din limfomul non-Hodgkin şi leucemia limfocitară cronică
Rezumatul profilului de siguranţă
Profilul general de siguranţă pentru rituximab în limfomul non-Hodgkin şi leucemia limfocitară cronică se bazează pe datele pacienţilor din studiile clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă.

Aceşti pacienţi au fost trataţi fie cu rituximab în monoterapie (ca terapie de inducţie sau terapie de întreţinere după terapia de inducţie) sau în asociere cu chimioterapie.
Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) observate la pacienţii trataţi cu rituximab au fost IRR care au apărut la majoritatea pacienţilor în timpul primei perfuzii. Incidenţa simptomelor cauzate de perfuzie scade substanţial cu perfuziile ulterioare şi este mai mică de 1 % după opt doze de rituximab.

În timpul studiilor clinice, evenimentele infecţioase (predominant bacteriene şi virale) au apărut la aproximativ 30-55 % dintre pacienţii cu LNH şi la 30-50 % dintre pacienţi cu LLC.
Cele mai frecvent raportate sau observate reacţii adverse (RA) grave au fost:
• IRR (incluzând sindromul de eliberare de citokine, sindromul de liză tumorală), vezi pct. 4.4.
• Infecţiile, vezi pct. 4.4.
• Evenimentele cardiovasculare, vezi pct. 4.4.
Alte RA grave raportate au inclus reactivarea hepatitei B şi LMP (vezi pct. 4.4).

RIXATHON – PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

Proprietăţi farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: agenţi antineoplazici, anticorpi monoclonali, cod ATC: L01XC02.
Rixathon este un medicament biosimilar. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Rituximab se leagă specific de antigenul transmembranar, CD20, care este o fosfoproteină neglicozilată, situată pe limfocitele pre-B şi B mature. Antigenul este prezent la > 95 % din numărul
total al limfoamelor non-Hodgkin cu celule B. CD20 se găseşte atât pe celulele B normale, cât şi pe cele maligne, dar nu pe celulele stem
hematopoietice, pe celulele pro-B, pe celulele plasmatice normale sau pe alt tip de ţesut normal. Acest antigen nu pătrunde în interior după legarea anticorpilor şi nu se desprinde de pe suprafaţa celulară. CD20 nu circulă în plasmă ca un antigen liber şi, de aceea, nu intră în competiţie pentru legarea
anticorpilor.

Fragmentul Fab al rituximab se leagă de antigenul CD20 de pe limfocitele B şi devine capabil să medieze distrugerea celulelor B pe calea domeniul Fc. Printre mecanismele posibile ale distrugerii celulare se numără citotoxicitatea dependentă de complement (CDC) care rezultă din legarea C1q şi
citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (ADCC) mediată prin unul sau mai mulţi receptori Fcγ pe suprafaţa granulocitelor, macrofagelor şi celulelor NK. De asemenea, s-a demonstrat că legarea rituximab la antigenul CD20 de pe suprafaţa limfocitelor B induce moartea celulară prin apoptoză.

Numărul celulelor B periferice a scăzut sub valoarea normală după administrarea primei doze de rituximab. La pacienţii trataţi pentru malignităţi hematologice, recuperarea celulelor B a început în decursul a 6 luni de tratament şi în general a revenit la limite normale în decurs de 12 luni după terminarea tratamentului, deşi la unii pacienţi aceasta poate dura mai mult timp (până la un timp mediu de recuperare de 23 luni după tratamentul de inducţie). La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, depleţia imediată a celulelor B în sângele periferic a fost observată după două perfuzii a 1000 mg cu rituximab, administrate la un interval de 14 zile. Numărul celulelor B din sângele periferic începe să crească din săptămâna 24, iar repopularea cu celule B a fost observată la majoritatea pacienţilor din săptămâna 40, indiferent dacă rituximabul a fost administrat ca monoterapie sau în combinaţie cu metotrexat. Un procent mic de pacienţi au prezentat depleţie de celule B periferice prelungită o perioadă de 2 ani sau mai mult, de la ultima lor doză de rituximab. La pacienţii cu granulomatoză cu poliangeită sau
poliangeită microscopică, numărul de celule B periferice din sânge a scăzut la < 10 celule/μl după administrarea a două perfuzii săptămânale de rituximab 375 mg/m2 şi au rămas la acest nivel în cazul celor mai mulţi pacienţi până la sfârşitul perioadei de 6 luni. Majoritatea pacienţilor (81 %) a prezentat semne de revenire la normal a celulelor B, cu un număr > 10 celule/µl în luna 12, crescând la 87 % dintre pacienţi în luna 18.

Experienţa clinică în limfomul non-Hodgkin şi leucemia limfocitară cronică
Limfom folicular
Monoterapie
– Terapia iniţială, săptămânală, pentru 4 doze
Într-un studiu clinic pivot, 166 pacienţi cu limfom non-Hodgkin cu celule B, de grad mic sau folicular,recidivat sau chimiorezistent, au primit 375 mg/m2 rituximab administrat în perfuzie intravenoasă o dată pe săptămână, timp de patru săptămâni. Rata de răspuns globală (RRG) la populaţia cu intenţie de tratament (ITT) a fost de 48 % (IÎ95% 41 % – 56 %) cu un procent de răspuns complet (RC) de 6 % şi rata de răspuns parţială (RP) de 42 %. Timpul până la progresia bolii (TPP), median proiectat, pentru pacienţii care au răspuns la tratament a fost de 13 luni. Într-o analiză a unui subgrup, RRG a fost mai mare la pacienţii cu IWF subtipurile histologice B, C şi D comparativ cu IWF subtipul A (58 % vs. 12 %) şi mai mare la pacienţii la care cea mai mare leziune a fost < 5 cm faţă de > 7 cm în cel mai mare diametru (53 % vs. 38 %) şi mai mare la pacienţii care au recidivă chimiosensibilă faţă de pacienţii cu recidivă chimiorezistentă (definită ca durată a răspunsului < 3 luni) (50 % vs. 22 %). RRG la pacienţii trataţi anterior cu transplant autolog de măduvă osoasă (ABMT) a fost de 78 % faţă de 43 % la pacienţii fără transplant autolog. Vârsta, sexul pacienţilor, gradul limfomului, diagnosticul iniţial, prezenţa sau absenţa unei mase tumorale mari, LDH normală sau crescută, prezenţa sau nu a bolii extraganglionare nu au efect semnificativ statistic (testul Fisher) asupra răspunsului la rituximab. O corelaţie semnificativă statistic a fost observată între ratele de răspuns şi afectarea măduvei osoase. 40 % din pacienţii cu afectare a măduvei osoase au răspuns la tratament faţă de 59 % din pacienţii care nu au prezentat afectarea măduvei osoase (p = 0,0186). Aceste observaţii nu au fost susţinute de analiza logistică regresivă în care următorii factori au fost identificaţi ca factori de prognostic: tipul histologic, pozitivitatea bcl-2 la iniţierea terapiei, rezistenţa la ultima chimioterapie şi masa tumorală mare. - Tratamentul iniţial, săptămânal pentru 8 doze Într-un studiu clinic multicentric, cu braţ unic, 37 pacienţi cu limfom de grad mic sau folicular non-Hodgkin, cu celule B, recidivat sau chimiorezistent, au primit 375 mg/m2 rituximab în perfuzie intravenoasă, administrată săptămânal, în 8 doze. RRG a fost de 57 % (95 % Interval de Încredere (IÎ); 41 % - 73 %; răspuns complet 14 % şi parţial 43 %) cu un TPP median proiectat pentru pacienţii care răspund la tratament de 19,4 luni (în intervalul de 5,3 până la 38,9 luni). - Tratamentul iniţial, pacienţi cu masă tumorală mare, săptămânal pentru 4 doze În datele rezultate din trei studii clinice, 39 pacienţi cu recidivă sau chimiorezistenţă, cu masă tumorală mare (o singură leziune ≥ 10 cm în diametru), cu limfom folicular non-Hodgkin cu celule B de grad mic, au primit 375 mg/m2 rituximab în perfuzie intravenoasă, săptămânal în 4 doze. RRG a fost de 36 % (IÎ95% 21 % - 51 %; răspuns complet 3 % şi parţial 33 %) cu un TPP median pentru pacienţii care au răspuns la terapie de 9,6 luni (în intervalul 4,5 la 26,8 luni). - Reluarea tratamentului, săptămânal pentru 4 doze Într-un studiu clinic multicentric, cu braţ unic, 58 pacienţi cu limfom de grad mic sau folicular non-Hodgkin cu celule B, recidivat sau chimiorezistent, care au obţinut răspuns clinic obiectiv într-o primă fază cu terapie cu rituximab, au fost retrataţi cu 375 mg/m2 rituximab în perfuzie intravenoasă, administrată săptămânal în 4 doze. Trei dintre pacienţi au primit 2 cure de tratament cu rituximab înainte de includerea în studiu şi o a treia cură în timpul studiului. Doi pacienţi au fost retrataţi de 2 ori în cadrul acestui studiu. Pentru 60 reluări de tratament, RRG a fost de 38 % (IÎ95% 26 % - 51 %; răspuns complet 10 % şi parţial 28 %) cu un TPP median proiectat pentru pacienţii care răspund terapiei de 17,8 luni (în interval de 5,4 până la 26,6 luni). Acesta este comparabil în mod favorabil cu TPP obţinut după prima cură de tratament cu rituximab (12,4 luni). - Terapie iniţială, în asociere cu chimioterapie Într-un studiu clinic deschis randomizat, un număr total de 322 pacienţi netrataţi anterior, cu limfom folicular au fost randomizaţi să primească fie chimioterapie cu CVP (ciclofosfamidă 750 mg/m2, vincristină 1,4 mg/m2 până la un maximum de 2 mg în ziua 1 şi prednisolon 40 mg/m2 /zi în zilele 1-5) la fiecare 3 săptămâni pentru 8 cicluri sau rituximab 375 mg/m2 în asociere cu CVP (R-CVP). Rituximabul a fost administrat în prima zi a fiecărui ciclu de tratament. Un număr total de 321 pacienţi (162 R-CVP, 159 CVP) au primit terapie şi au fost analizaţi pentru eficacitatea terapiei. Timpul median de urmărire a fost de 53 luni. R-CVP a dus la un beneficiu semnificativ faţă de CVP pentru obiectivul primar al studiului, timpul până la eşecul terapiei (27 luni vs. 6,6 luni, p< 0,0001, testul log-rank). Proporţia pacienţilor cu răspuns tumoral (CR, CRu, PR) a fost semnificativ mai mare (p< 0,0001 testul Chi-Square) în grupul R-CVP (80,9 %) decât în grupul CVP (57,2 %). Tratamentul cu R-CVP a prelungit semnificativ timpul până la progresia bolii sau deces comparativ cu CVP, 33,6 luni şi respectiv 14,7 luni (p< 0,0001, testul log-rank). - Durata mediană de răspuns a fost 37,7 luni în grupul R-CVP şi de 13,5 luni în grupul CVP (p< 0,0001, testul log-rank). Diferenţa dintre grupurile de tratament cu privire la supravieţuirea globală a arătat o diferenţă semnificativă clinic (p = 0,029, testul log-rank stratificat pe centru): ratele de supravieţuire la 53 de luni au fost de 80,9 % pentru pacienţii din grupul R-CVP comparativ cu 71,1 % pentru pacienţii din grupul CVP. Rezultatele din alte trei studii clinice randomizate care au folosit rituximab în asociere cu alt regim chimioterapic în afară de CVP (CHOP, MCP, CHVP/α-Interferon), au arătat de asemenea îmbunătăţiri semnificative în ratele de răspuns, parametrii dependenţi de timp ca şi în supravieţuirea globală.

PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

Lista excipienţilor
Citrat de sodiu
Polisorbat 80
Clorură de sodiu
Hidroxid de sodiu
Acid clorhidric
Apă pentru preparate injectabile

Incompatibilităţi
Nu s-au constatat incompatibilităţi între Rixathon şi clorura de polivinil sau pungile de polietilenă sau seturile de perfuzie.

Perioada de valabilitate

Flacon nedeschis
3 ani.
Soluția diluată
După diluare în condiții aseptice în soluție de clorură de sodiu:
Stabilitatea chimică și fizică a Rixathon diluat în soluție de clorură de sodiu 0,9% a fost demonstrată timp de 30 zile la temperaturi de 2°C-8°C și ulterior timp de 12 ore la temperatura camerei (≤25°C).
• După diluare în condiții aseptice în soluție de glucoză:
Stabilitatea chimică și fizică a Rixathon diluat în soluție de glucoză 5% a fost demonstrată timp de 24 ore la temperaturi de 2°C-8°C și ulterior timp de 12 ore la temperatura camerei (≤25°C).
Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă preparată trebuie administrată imediat. Dacă nu a fost utilizată imediat, condiţiile şi timpul de depozitare înaintea utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească, în mod normal, 24 ore la 2 °C – 8 °C, cu excepţia cazurilor în care diluţia se face în condiţii aseptice validate şi controlate.

Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C).
Păstraţi flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

Natura şi conţinutul ambalajului
Flacon de 10 ml: flacoane din sticlă transparentă tip I, cu dop din cauciuc butilic, care conţin 100 mg
rituximab în 10 ml. Cutie cu 2 sau 3 flacoane.
Flacon de 50 ml: flacoane din sticlă transparentă tip I, cu dop din cauciuc butilic, care conţin 500 mg
rituximab în 50 ml. Cutie cu 1 sau 2 flacoane.

Produse asemanatoare
Rixathon 500 mg concentrat pentru soluţie perfuzabilă, prospect si indicatii